十九年后,印第安纳的琼斯博士(哈里森·福特饰)再次出发,旨在归还埃克托王国丢失的水晶头骨——相传归还圣物的人会被赋予巨大的力量。 这一切只是一个传说,直到琼斯的老朋友奥克斯发现了水晶头骨。 但在奥克斯之后,他不知何故失去了理智,落入了苏联特工的手中。 无情的女间谍伊琳娜(凯特·布兰切特饰)被所谓的神秘力量深深吸引,她强迫琼斯一行人和他们一起去亚马逊流域寻找黄金城失落的埃克托王国。 在秘鲁的密林中,琼斯等人与苏联展开了酣畅淋漓的战斗,同时伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁。在他们最终进入密室的那一刻,世界上最诡异的一幕出现了...